AlphaFold
Pourquoi c’est important
En profondeur
AlphaFold prend une seule entrée — la séquence d'acides aminés d'une protéine — et retourne les coordonnées 3D de ses atomes ainsi que des scores de confiance par résidu. La chaîne de traitement d'AlphaFold 2 fouille d'abord des bases de données de séquences pour construire un alignement multiple de séquences (MSA) de protéines apparentées sur le plan évolutif, et cherche des structures connues pouvant servir de gabarits. Les deux alimentent un réseau de neurones bâti autour d'un bloc appelé Evoformer, qui échange de l'information entre l'alignement et une représentation par paires des relations entre résidus, suivi d'un module de structure qui produit les coordonnées atomiques. Le réseau est entraîné par apprentissage supervisé sur les moins de 200 000 structures déterminées expérimentalement de la Protein Data Bank, et la chaîne recycle sa propre sortie à travers le réseau quelques fois pour raffiner le résultat. Faire une prédiction prend de quelques minutes à quelques heures sur un seul GPU, selon la longueur de la séquence.
Le MSA est l'arme secrète
L'entrée la plus importante d'AlphaFold 2 n'est pas la séquence elle-même mais l'alignement multiple de séquences : des centaines ou des milliers de séquences protéiques apparentées tirées de bases de données publiques. Les résidus qui mutent ensemble au fil de l'évolution sont habituellement proches les uns des autres dans la structure repliée, et ce signal de covariation est ce qui permet au réseau d'inférer les contacts 3D. Les alignements profonds produisent les prédictions les plus fiables; les alignements minces sont la principale raison pour laquelle une prédiction revient peu digne de confiance, ce qui est courant pour les protéines virales, les protéines conçues de novo et les séquences « orphelines » ayant peu de parents connus. Des systèmes ultérieurs comme ESMFold de Meta AI remplacent la fouille de bases de données par un modèle de langage protéique et s'exécutent des ordres de grandeur plus vite, au prix d'un peu de justesse sur les familles bien alignées. Les équipes qui ont besoin d'une justesse maximale exécutent encore AlphaFold 2 au complet et réservent les variantes à modèle de langage au criblage de millions de séquences.
Dans l'Evoformer
Le cœur d'AlphaFold 2, c'est l'Evoformer, une pile de 48 blocs qui fait circuler l'information dans les deux sens entre deux représentations : les rangées et les colonnes de l'alignement, et une « représentation par paires » qui suit la croyance actuelle du réseau sur la relation entre chaque paire de résidus. La mécanique est bâtie à partir de l'attention, l'opération de base qui propulse le Transformer, adaptée avec des opérations sur mesure appelées mises à jour triangulaires qui poussent la représentation par paires vers la cohérence géométrique : si le résidu A est proche du résidu B et que B est proche de C, alors A devrait probablement être proche de C aussi. Un module de structure convertit ensuite la représentation raffinée en coordonnées au moyen de l'attention par points invariants, une variante consciente de la géométrie qui se comporte correctement sous les rotations et translations 3D. La leçon de conception qui surprend bien des praticiens, c'est le peu de justesse qui vient de l'échelle brute : AlphaFold 2 compte environ 93 millions de paramètres, minuscule selon les standards modernes des modèles de langage.
Lire les scores de confiance
Chaque prédiction d'AlphaFold est accompagnée d'un score de confiance par résidu appelé pLDDT sur une échelle de 0 à 100. Les régions qui dépassent 90 sont généralement fiables jusqu'au placement des chaînes latérales, les scores de 70 à 90 indiquent un squelette confiant, et tout ce qui est sous 50 devrait se lire comme « probablement pas replié » — un pLDDT faible est souvent une prédiction correcte de désordre intrinsèque plutôt qu'un échec du modèle. Pour les complexes, la matrice d'erreur alignée prédite (PAE) rapporte avec quelle confiance des paires de domaines ou de chaînes sont placées les unes par rapport aux autres, ce qui fait la différence entre une hypothèse d'amarrage utilisable et une jolie image. L'habitude de travail à développer, c'est de regarder le graphique de pLDDT avant la vue 3D, et de traiter toute prédiction comme une hypothèse qui a encore besoin d'un appui expérimental avant d'ancrer une publication ou un programme de médicament.
Il prédit des structures, pas le repliement
Une idée fausse tenace veut qu'AlphaFold ait « résolu le problème du repliement des protéines ». Ce qu'il a résolu, c'est la prédiction de structure : étant donné une séquence, produire la forme que la protéine adopte le plus probablement. Il ne dit rien sur la façon dont la protéine y parvient — le chemin, la cinétique et les états intermédiaires dont traite le paradoxe classique du repliement — et il produit surtout une seule conformation statique, alors que les vraies protéines fléchissent, respirent et basculent entre des états. Il ne vous dit pas non plus directement ce qu'une mutation fera à la stabilité ou à la fonction, et sa gestion des ligands, des membranes et des modifications post-traductionnelles varie en fiabilité. L'apprentissage profond ici se comprend mieux comme un détecteur de motifs exceptionnellement bon sur des données évolutives et structurales, pas comme un moteur physique; pour la dynamique, il vous faut encore la simulation moléculaire et les expériences en laboratoire.
AlphaFold 3, la base de données et le prix Nobel
Autour du modèle a grandi l'AlphaFold Protein Structure Database, une collaboration entre Google DeepMind et l'EMBL-EBI qui publie gratuitement des prédictions précalculées : plus de 200 millions de structures couvrant presque chaque protéine cataloguée. AlphaFold 3, publié en 2024, généralise au-delà des chaînes protéiques uniques aux complexes impliquant l'ADN, l'ARN, des ligands et des ions, et il remplace le module de structure par un modèle de diffusion qui génère directement les coordonnées atomiques, ce qui lui permet de gérer la chimie au-delà des acides aminés. L'accès passe par un serveur hébergé gratuit, et le code ainsi que les poids ont plus tard été publiés pour un usage non commercial, un geste notable de poids ouverts pour un système de cette valeur stratégique, faisant écho à une lignée de recherche amorcée avec AlphaGo. En 2024, Demis Hassabis et John Jumper ont reçu le prix Nobel de chimie pour la prédiction de la structure des protéines, partagé avec David Baker pour la conception computationnelle de protéines, consacrant AlphaFold comme l'exemple type de l'IA qui fait de la science originale.